Introduction générale II. Principes de base de la Pharmacocinétique
Dans la plupart des cas, létude cinétique dune substance active suit son introduction dans lorganisme par lune des voies suivantes : + Intravasculaire (veineuse (VI) ou artérielle) ; + Extravasculaire : intramusculaire (IM), sous-cutanée, intrapéritonéale, par minipompes osmotiques introduites dans une cavité corporelle comme la cavité abdominale ou sous la peau... (méthode surtout expérimentale). + Orales, rectales, pulmonaires (aérosols), nasales, oculaires, percutanées, etc... Il est manifeste que la plupart des médicaments sont administrés par voies orale (VO) ou rectale (automédication). L'intervention d'une tierce personne est nécessaire pour dautres voies dadministration (IV, IM). Lorsquil sagit danalyses expérimentales chez lanimal, ladministration intra vasculaire (veineuse en général) assure la meilleure biodisponibilité de lagent actif pourvu quil soit déjà solubilisé et injecté dans un solvant inoffensif pour lanimal, tel que du NaCl 0,9% dit serum physiologique ou du serum sanguin homologue. Suivant les cas, l administration par voie intravasculaire sera unique (bolus) ou répétée à intervalles de temps égaux ou en continu (perfusion). La perfusion par IV peut dans certaines expériences être remplacée par limplantation dune mini-pompe osmotique (Fig. 2) sous la peau de lanimal ou dans une zone en relation avec le liquide interstitiel sous-cutané telle que la cavité abdominale. On peut simuler une perfusion par voie orale en installant la mini-pompe dans lestomac. Leau entre par diffusion, dissout une petite quantité de produit actif ; un volume correspondant à la quantité dissoute quitte la pompe dans une solution saturée. Tant que le contenu de la pompe reste saturé, la libération du produit actif est constante (ordre 0). |
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Figure 2 : Principe du fonctionnement dune minipompe osmotique. |
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Le profil des
concentrations sanguines dune substance pharmacologique ou dun marqueur
radioactif dune substance endogène varie suivant la technique dadministration
(dose unique, injections répétées dune dose identique à la dose unique,
perfusion continue dune dose quotidienne identique à une dose unique). Lexamen critique de la figure 3 incite au respect de la posologie décrite sur lemballage de chaque médicament et prescrite en général par le médecin. La voie orale est la plus courante des méthodes dadministration. Elle permet datteindre, en quelques prises, la concentration plasmatique optimale en principe actif. Les écarts entre maxima et minima sont beaucoup plus faibles que ceux observés lors dadministrations répétées par IV. Réduire la fréquence des prises comme la quantité du médicament par prise peut en faire chuter les concentrations au-dessous du seuil defficacité et rendre la médication inutile. A linverse augmenter la fréquence ou la quantité par prise peut aboutir aux concentrations de toxicité du produit. Les doses prescrites ont été définies pour que les minima soient supérieurs au seuil defficacité du médicament et les maxima inférieurs au seuil de toxicité. La figure 3 est idéale dans la mesure où le médicament est totalement transféré du tube digestif au milieu intérieur. En réalité les barrières enzymatiques et biologiques (intestin, foie) retardent les transferts et peuvent détruire une partie des molécules administrées ce qui explique, comme nous le verrons ultérieurement, que les concentrations plasmatiques obtenues sont souvent plus faibles après administration par voie orale quaprès injection intraveineuse dune dose identique. Cet aspect est pris en compte lors de lélaboration de la posologie, en augmentant les doses prescrites. |
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Figure 3 : Effet du mode dadministration (IV ou orale) dune même dose dune substance exogène sur lévolution temporelle de sa concentration plasmatique : après injection unique ou bolus (courbe noire), après administration toutes les 4 heures (courbe rouge) ou perfusée (courbe verte ) à raison de léquivalent de la dose en 4 heures (modifié daprès Besner, in Aiache et coll., 1990). |
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Les résultats obtenus après injection unique, injections multiples ou perfusion continue ne font pas double emploi mais sont complémentaires. Toutefois linjection unique ou bolus est probablement celle qui permet dacquérir le plus de renseignements sur le comportement de la substance injectée. Elle est privilégiée dans lanalyse des substances endogènes ou lanalyse des flux métaboliques. | |||||
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