Chapitre V

Applications : analyse de flux métaboliques, pharmacocinétiques.

Comment a-t-on élaboré le modèle théorique du métabolisme de la thyroxine ? La courbe des concentrations en marqueur se décompose en 2 exponentielles : il y a donc deux compartiments. La partie terminale de la courbe n’est pas horizontale et présente un décrément : la T₄ est éliminée. Mais par les connaissances physiologiques on sait que d’une part une fraction de l’hormone est extraite du plasma et éliminée par le foie sous diverses formes inactives et que d’autre part les cellules de l’organisme éliminent la T₄ en particulier par conversion en T₃ et en rT₃ (triiodothyronine reverse). Il est donc justifié d’envisager une élimination à partir de chacun des compartiments central et périphérique. La thyroïde est seule à libérer la T₄ dans le plasma sanguin, d’où une seule entrée par le compartiment central.

L’évolution de la concentration c₁ de T₄-¹²⁵I plasmatique exprimée en % de la dose injectée par ml équivalent de plasma en fonction des heures après l’injection du traceur est décrite par l’équation biexponentielle :

K₁ = (A₁.a+B₁.b) / (A₁+ B₁) = 0,5585 / h

K₂ = (A₁.b+B₁.a) / (A₁+ B₁) = 0.3985 / h

V-3

V-4

y = a b = K₁ K₂ – k₁₂ k₂₁ = 0,0513

k_{12 min} = (k₁₂ k₂₁) / k_{21 max} = 0,3067 / h

k_{21 min} = (k₁₂ . k₂₁) / k_{12 max} = 0,4297 / h.

0,3067 / h < k₁₂ < 0,3985 / h.

0 / h < k₀₂ < 0,0919 / h

Dans la pratique, on calcule d’abord la moyenne :

k_{01 moy} = K₁ - k_{21 moy} = 0,0644 / h

k_{02 moy} = K₂ - k_{12 moy} = 0,0519 / h.

Connaissant la concentration plasmatique [T₄] (29 ng de T₄ endogène non radioactive par ml), nous disposons à présent de tout ce qui est nécessaire à l’estimation des paramètres du modèle. Avant tout il importe de se souvenir qu’un système physiologique est a priori en "état stationnaire". Les pools et les volumes restent constants, ce qui implique que les entrées et les sorties de marqué s’équilibrent aussi bien au niveau du système global qu’au niveau de chacun des compartiments. Au vu du modèle concernant la T₄ (Fig. V-1) on peut écrire les relations entre les flux exprimés en ng de T₄ / h au niveau du système global :

Les clairances d'élimination de T₄ à partir de chaque compartiment sont :

Cl₂ = k₀₂ V₂ = 2,069 ml / h.

* Le produit (k₁₂k₂₁) est indissociable (éq. V-6).

** Eléments de la matrice –[K]^-1.

Nous supposerons que l’AUC = 24,1608 %.h/ml et l’AUMC = 390,0956 %.h²/ml (éq. IV-14) ont été estimées avec autant de précision que par l’application des formules établies dans les chapitres précédents (éq. II-95 et IV-14) et l'utilisation des coefficients et constantes exponentiels de l’équation V-1. Pour calculer le volume de distribution V_d appliquons l’équation IV-6 du chapitre IV : V_d = 100 AUMC / AUC² = 66,83 ml au lieu de 72,02 ml. Par analyse non compartimentale ce volume est donc sous-estimé de 7 %. Pour MRT = AUMC / AUC = 16,15 h au lieu de 17,40 h l'erreur est aussi de 7 %. Nous avons vu plus haut (éq. V-16 ) que la clairance plasmatique Cl_p était indépendante du mode d'analyse ainsi que le flux de production par la thyroïde. Pour ce paramètre essentiel l'analyse non-compartimentale est parfaitement adaptée.

Qu'aurait donné la réduction du système à un seul compartiment ?

L'expression de la courbe expérimentale est réduite à la deuxième exponentielle de l'équation V-1 ce qui limite le nombre de paramètres à calculer :

V = 100 / 1,26 = 79,37 ml, excédant de 7,3 % le V_d du tableau V-2.

Cl_p = k₀₁ V₁ = 4,52 ml / h

Pr = Cl_p [T₄] = 131,19 ng de T₄ / h.

Les divergences observées entre les résultats de l'analyse compartimentale et ceux de l'analyse non compartimentale ou après réduction du système, bien qu'elles soient modestes, incitent à la prudence lors du choix des méthodes simplificatrices.

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