Chapitre IV

Analyse dite non-compartimentale

La manipulation algébrique des formules de l’analyse compartimentale (chap. II) a permis d’élaborer les formules de l’analyse dite non-compartimentale pour des systèmes ayant des propriétés bien définies, en particulier l’absence d’échanges directs entre les compartiments périphériques et l’extérieur. Cette méthode de calcul fait abstraction des compartiments d’où le qualificatif de non-compartimentale (Oppenheimer et al. 1975; DiStefano 1982 et 1989; DiStefano & Landaw 1984; Landaw & DiStefano 1984; Batra et al. 1986; Norwich 1997). Pour comprendre les principes de cette méthode d’analyse reconsidérons le système eau à 2 compartiments (Fig.IV-1) utilisé dans les chapitres précédents.

Figure IV-1 : Modèle théorique à 2 compartiments de l’eau corporelle chez un homme adulte, avec marquage par une dose traceuse q₁₍₀₎ de marqueur (³H₂O).

Tableau IV-1 : Concentrations plasmatiques en eau tritièe au cours des heures suivant l’injection du marqueur par voie intraveineuse (tirées du tableau II-1).

Dans un premier temps on détermine la surface sous la courbe ou AUC (chap. II) qui est estimée approximativement par la méthode des trapèzes de Simpson (Fig. IV-2 et 3). Elle consiste à découper le graphe en tranches horaires délimitant des trapèzes dont la base se confond avec l’axe des abscisses (temps) et le sommet avec la portion de courbe correspondant à la tranche horaire considérée. Il est évident que le côté supérieur oblique du trapèze de la figure IV-3 n’étant pas rigoureusement superposé à l’arrondi de la courbe, entraîne une erreur inhérente à la méthode. La somme des surfaces de tous les trapèzes est à peu près égale à la surface sous la courbe.

Figure IV-2 : Représentation en coordonnées arithmétiques de la courbe des concentrations plasmatiques c₁. L’aire sous la courbe est fragmentée par des traits verticaux délimitant des tranches horaires.

Figure IV-3 : Coordonnées d’un trapèze délimité dans une tranche horaire t₁-t₂ selon la méthode de Simpson. La portion de droite c₁-c₂ est distincte de la partie colorée et incurvée correspondante de la courbe expérimentale.

Dans la pratique, les côtés verticaux du trapèze sont exprimés en concentrations (unité des Y) et sa base en temps (unité des X). Prenons le trapèze de notre graphique couvrant la portion de courbe entre les temps t = 0,3 heure et t = 0,5 heure. Les concentrations respectives sont 4,1186 et 3,2969 % de la dose par litre équivalent de plasma. La surface de ce trapèze est égale à (0,5 - 0.3) x (4,1186 + 3,2969) / 2 = 0,7415 %.heure / litre. La somme des surfaces des trapèzes entre t = 0 et t = t_p est donc :

Une autre source d’erreur vient de l’estimation approximative de la concentration au temps t = 0 obtenue par extrapolation des points jusqu’à l’axe des ordonnées. Dans notre exemple elle se situe entre 6 et 8 % de la dose / litre, de sorte que la surface du premier trapèze (entre t = 0 et t = 0,3 heure) est comprise entre 1,52 et 1,82 % heure / litre. Sur l’AUC égale à 832,86 % heure / litre et calculée à partir de l’équation bi-exponentielle de la courbe (équation IV-1), la variation est de +0,04 %, ce qui est tout à fait acceptable. En prenant pour t = 0 une concentration égale à celle de t = 0,3 heure, l’erreur est inférieure à -0,04 % ce qui est encore très acceptable (Tab. IV-2).

Vérifions la méthode avec notre exemple numérique en considérant au pire que c₁₍₀₎ = c_{1(0,3 h)} = 4,1186 % / litre. Les résultats sont rassemblés dans le tableau IV-2.

Tableau IV-2 : Valeurs des surfaces sous la courbe des concentrations plasmatiques en marqueur.

L’analyse ‘non compartimentale‘ donne des résultats corrects si les échanges avec l’environnement s’effectuent au niveau du seul compartiment central (Fig. IV-4).

Figure IV-4 : Modèles théoriques correctement traités par l’analyse non-compartimentale où les échanges avec l’extérieur se font uniquement au niveau du compartiment central.

Figure IV-5 : Modèle théorique du métabolisme de la triiodothyronine incorrectement traité par l’analyse non-compartimentale.

Malgré ses limites, l’analyse dite ''non compartimentale'' s’avère très utile pour simplifier l’étude pratique du métabolisme de la plupart des substances pharmacologiques exogènes c’est-à-dire inexistantes dans l’organisme avant l’administration. C’est le cas par exemple d’une purine méthylée, la théophylline, principe excitant du thé voisin de la caféine du café et de la théobromine du chocolat, utilisée comme médicament chez les asthmatiques pour dilater les bronches et améliorer la ventilation pulmonaire. La surface sous la courbe des concentrations plasmatiques en théophylline administrée par voie orale (VO) est identique à celle que l’on obtient après injection par IV (Fig. IV-6). L’égalité AUC_IV = AUC_VO signifie que la théophylline est absorbée en totalité par le tube digestif et ne subit pas de dommage dans le foie. On dit que la biodisponibilité F de la théophylline est égale à 1 ou à 100 % :

Figure IV-6 : Evolution de la concentration plasmatique d’une substance pharmacologique administrée par voie intraveineuse (gauche) et par voie orale (droite).

La Clairance plasmatique Cl_p est obtenue par le rapport (D / AUC), le volume de distribution totale V_d, somme des volumes de tous les compartiments du système par l’expression :

Figure IV-7 : Courbe des moments statistiques calculée sur une longue période de temps

Tableau IV-3 : Moments statistiques pour le modèle eau à 2 compartiments.

Tableau IV-4 : Valeurs des surfaces sous la courbe des moments statistiques.

Le tableau IV-5 rassemble quelques résultats obtenus par analyse non-compartimentale pour les comparer aux valeurs obtenues par analyse compartimentale (voir chap. II et III).

Tableau IV-5 : Clairance plasmatique, volume de distribution et temps de résidence moyen de l’eau corporelle estimés par analyse non-compartimentale et compartimentale à 2 compartiments.

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