Chapitre II Etude des systèmes et modélisation |
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II. Elaboration des modèles mathématiques (suite et fin) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
c- Estimation
des microconstantes et autres paramètres (suite et
fin) Dans létape suivante, afin de calculer les flux entre compartiments et entre le système et lextérieur, nous allons déterminer les volumes des compartiments. Ils sont exprimés en unité de volume équivalent de plasma car il est convenu que la concentration du marqué à léquilibre est partout équivalente à la concentration plasmatique. Cette convention implique que les volumes estimés ne sont pas nécessairement superposables à des volumes anatomiques. Nous avons vu plus haut (équation II-52) que le volume du compartiment central est immédiatement obtenu par le rapport de la dose injectée sur sa concentration plasmatique au temps t = 0. Le raisonnement qui préside à lestimation des autres volumes se réfère à létat stationnaire. En effet, pour quun compartiment conserve ses propriétés (volume et masse) il faut que la somme des entrées soit égale à la somme des sorties. De même que "k01 Q1 = R10" pour que le système soit en état stationnaire, il faut admettre que "k21 Q1 = k12 Q2" pour que la masse du compartiment 2 ne varie pas. Puisque la concentration en marqué est identique dans tous les compartiments et donc égale à la concentration plasmatique "Cp" on peut écrire légalité : |
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k21 V1 = k12 V2 | II-75 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
doù : | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
V2 = V1 k21 / k12 | II-76 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Après ces calculs on peut obtenir tous les mouvements entre compartiments et vis-à-vis de lextérieur. Le tableau II-2 montre les valeurs de chacun des paramètres du système eau à 2 compartiments calculées à laide des formules précédentes (II-56, 64-76) : | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Tableau II-2 : Paramètres du modèle eau à 2 compartiments. |
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Après
la réduction du système eau de 3 à 2 compartiments,
les résultats ne sont pas exactement ceux que lon
attendait. Comme déjà noté les volumes
divergent : - 7 % pour V1, + 4 % pour V2.
Les flux entre compartiments sont sous-évalués de 4 %
environ. Les microconstantes ne sont pas
épargnées : par exemple k12 est
sous-estimée de 8 % environ et k21
surestimée de 3 %. Ce constat montre que le choix des
modèles affecte les valeurs des paramètres. Pour le
système eau leffet de la réduction de 3 à 2
compartiments est modeste, mais pour dautres
systèmes il peut être plus important jusquà
rendre les résultats incohérents vis-à-vis des
observations physiologiques.
Exercice (Paramètres système à 2 compartiments avec courbes) Si le modèle eau est réduit à un seul compartiment, en considérant les concentrations de marqueur à partir de 5 heures seulement après linjection, la courbe plasmatique se traduit par une seule exponentielle, la dernière du modèle à 3 compartiments (Fig. II-2 et 4 ; éq. II-13) : |
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c1 = 2,4896 exp(-0,002994 t). | II-77 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Il
vient V1 = 100 / 2,4896 = 40,167 litres,
majoré de 0,4 %, et Clp = 40,167 x 0,002994 =
0,1203 litre / heure, majorée de 0,2 % par rapport aux
valeurs estimées avec le modèle à 3 compartiments. La
divergence est ici acceptable.
A présent, retrouvons les paramètres du modèle à 3 compartiments. Les données expérimentales seules sont à considérer. Elles sont résumées dans léquation II-13 de la courbe des concentrations plasmatiques en marqueur (3H2O) selon la formule générale II-78 et dans le tableau II-3 ci-dessous : |
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c1 = A1 e-at + B1 e-bt + C1 e-ct | II-78 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Tableau II-3 : Coefficients et constantes exponentiels du système eau à 3 compartiments. |
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La constante K1 est calculée comme plus haut (équations II-57 à 62) : | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
K1 = (A1 a + B1 b + C1 c) / (A1 + B1 + C1) = 52,04 / h | II-79 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Le volume du compartiment central est toujours obtenu facilement : | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
V1 = 100 / (A1 + B1 + C1) = 3,00 litres | II-80 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
La clairance plasmatique est le produit de la constante délimination par le volume du compartiment central, mais aussi le rapport de la dose injectée sur la surface sous la courbe des concentrations : | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Clp = k01 V1 = 100 / AUC = 100 / (A1 / a + B1 / b + C1 / c) = 0,12 litre / heure | II-81 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
doù lon tire : | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
k01 = Clp / V1 = 0,04 / heure et k21 = K1 k01 = 52,00 / heure. | II-82 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Le déterminant de la matrice [A] (éq. II-21, 23-24) utilisé pour obtenir les transformées de Laplace nous avait conduit au expressions intermédiaires (éq. II-25) contenant toutes les microconstantes. Dans les égalités suivantes K3 étant égal à k23 a été remplacé par k23 : | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
x = a + b + c = K1
+ K2 + k23
y = a b + b c + a c = K1 K2 + K2 k23+ K1 k23 (k12 k21 + k23 k32) z = a b c = K1 K2 k23 (K1 k23 k32 + k23 k12 k21) |
II-83 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Par manipulation algébrique on obtient z = k01 k12 k23. En remplaçant k23 par "z / (k01 k12)" : | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
x = K1
+ K2 + z / (k01
k12)
y = (K1 K2 k12 k21) + z (K1 + k12) / (k01 k12) |
II-84 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
de manière à navoir que deux inconnues K2 et k12, puisque K1, k21 et k01 ont déjà été calculées. Mais en remplaçant K2 par "x K1 z / (k01 k12)" on obtient : | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
y = K1 (x K1) k12 k21 + z / k01 | II-85 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
ce qui permet disoler k12 : | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
k12 = [z / k01 + K1 (x K1) y] / k21 | II-86 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
En utilisant uniquement les constantes exponentielles et les microconstantes déjà évaluées : | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
k12 =
[a b c / k01
+ K1 (a + b
+ c K1)
(a b + a c + b c)] / k21
= 13,00 / heure. k23 = a b c / (k01 k12) = 1,32 / heure K2 = (a + b + c) (K1 + k23) = 15,75 / heure k32 = K2 k12 = 2,75 / heure. |
II-87 II-88 II-89 II-90 |
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Suivant le principe de létat stationnaire qui implique linvariance des masses et volumes des compartiments, on peut écrire les relations : | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
k21
Q1 = k12
Q2 et k32
Q2 = k23
Q3 en kg / h
k21 V1 = k12 V2 et k32 V2 = k23 V3 en litres / h |
II-91 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
d'où : | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
V2
= k21 V1
/ k12 =
12,00 litres V3 = k32 V2 / k23 = 25,00 litres. |
II-92 II-93 |
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Le volume de distribution "Vd" est la somme des volumes des 3 compartiments : | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Vd = V1 + V2 + V3 = 40,00 litres. | II-94 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
La
concentration Cp de leau dans le plasma
(= 1 kg /litre) étant connue, la masse "Qi"
(i = 1 à 3) de chaque compartiment est le produit
"CpxVi" et chaque flux fji
= kji Qi. Notons que chaque
échange est associé à une clairance de transfert Clji
= kji Vi exprimée en "volume
équivalent de plasma épuré du marqueur par unité de
temps". Examinons le modèle de référence à 3 compartiments représenté au début de ce chapitre (Fig. II-1). Les volumes des 3 compartiments totalisent 40 litres. Les compartiments 1 et 2 échangent 156 kg (ou litres) deau par heure, les compartiments 2 et 3 échangent 33 kg / h et le système avec lextérieur 0,12 kg / h. On en tire les microconstantes de référence par le simple rapport du flux sur le contenu du compartiment de départ dans le respect de la loi de Fick : |
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k21
= 156 / 3 = 52,00 / h k01 = 0,12 / 3 = 0,04 / h K1 = 52,00 + 0,04 = 52,04 / h k12 = 156 / 12 = 13,00 / h k32 = 33 / 12 = 2,75 / h K2 = 13,00 + 2,75 = 15,75 / h k23 = 33 / 25 = 1,32 / h |
II-95 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Les valeurs des paramètres calculées plus haut par lanalyse compartimentale sont rigoureusement identiques aux valeurs de référence alors que la réduction du modèle de 3 à 2 compartiments se traduit par une altération de ces valeurs. Lexpérimentateur devra donc sassurer que la simplification dun modèle nentraîne pas derreurs susceptibles de défigurer le métabolisme des substances étudiées. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Exercice (Système à 3 compartiments : paramètres et courbes) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||