Chapitre II

Etude des systèmes et modélisation

       
II. Elaboration des modèles mathématiques (suite et fin)
       
c- Estimation des microconstantes et autres paramètres (suite et fin)

Dans l’étape suivante, afin de calculer les flux entre compartiments et entre le système et l’extérieur, nous allons déterminer les volumes des compartiments. Ils sont exprimés en unité de volume équivalent de plasma car il est convenu que la concentration du marqué à l’équilibre est partout équivalente à la concentration plasmatique. Cette convention implique que les volumes estimés ne sont pas nécessairement superposables à des volumes anatomiques.

Nous avons vu plus haut (équation II-52) que le volume du compartiment central est immédiatement obtenu par le rapport de la dose injectée sur sa concentration plasmatique au temps t = 0. Le raisonnement qui préside à l’estimation des autres volumes se réfère à l’état stationnaire. En effet, pour qu’un compartiment conserve ses propriétés (volume et masse) il faut que la somme des entrées soit égale à la somme des sorties. De même que "k01 Q1 = R10" pour que le système soit en état stationnaire, il faut admettre que "k21 Q1 = k12 Q2" pour que la masse du compartiment 2 ne varie pas. Puisque la concentration en marqué est identique dans tous les compartiments et donc égale à la concentration plasmatique "Cp" on peut écrire l’égalité :

       
  k21 V1 = k12 V2 II-75
       
d’où :
       
  V2 = V1 k21 / k12 II-76
       
Après ces calculs on peut obtenir tous les mouvements entre compartiments et vis-à-vis de l’extérieur. Le tableau II-2 montre les valeurs de chacun des paramètres du système eau à 2 compartiments calculées à l’aide des formules précédentes (II-56, 64-76) :
       

Tableau II-2 : Paramètres

du modèle eau à 2 compartiments.

Paramètres Valeurs Unités
K1 2,2775 / h
k12 1,2198 / h
k01 0,008576 / h
k21 2,2689 / h
V1 13,9991 litres
V2 26,0391 litres
Vd 40,0383 litres
Clp 0,1201 litre / h
f21 (flux de 1 vers 2) 31,7636 kg /h
f12 (flux de 2 vers 1) 31,7636 kg /h
f01 (flux d’élimination) 0,1201 kg /h
R10 (flux d’entrée) 0,1201 kg /h
     
Après la réduction du système eau de 3 à 2 compartiments, les résultats ne sont pas exactement ceux que l’on attendait. Comme déjà noté les volumes divergent : - 7 % pour V1, + 4 % pour V2. Les flux entre compartiments sont sous-évalués de 4 % environ. Les microconstantes ne sont pas épargnées : par exemple k12 est sous-estimée de 8 % environ et k21 surestimée de 3 %. Ce constat montre que le choix des modèles affecte les valeurs des paramètres. Pour le système eau l’effet de la réduction de 3 à 2 compartiments est modeste, mais pour d’autres systèmes il peut être plus important jusqu’à rendre les résultats incohérents vis-à-vis des observations physiologiques.

Exercice (Paramètres système à 2 compartiments avec courbes)

Si le modèle eau est réduit à un seul compartiment, en considérant les concentrations de marqueur à partir de 5 heures seulement après l’injection, la courbe plasmatique se traduit par une seule exponentielle, la dernière du modèle à 3 compartiments (Fig. II-2 et 4 ; éq. II-13) :

       
  c1 = 2,4896 exp(-0,002994 t). II-77
       
Il vient V1 = 100 / 2,4896 = 40,167 litres, majoré de 0,4 %, et Clp = 40,167 x 0,002994 = 0,1203 litre / heure, majorée de 0,2 % par rapport aux valeurs estimées avec le modèle à 3 compartiments. La divergence est ici acceptable.

 

A présent, retrouvons les paramètres du modèle à 3 compartiments. Les données expérimentales seules sont à considérer. Elles sont résumées dans l’équation II-13 de la courbe des concentrations plasmatiques en marqueur (3H2O) selon la formule générale II-78 et dans le tableau II-3 ci-dessous :

       
  c1 = A1 e-at  + B1 e-bt  + C1 e-ct II-78
       

Tableau II-3 : Coefficients

et constantes exponentiels

du système eau à 3 compartiments.

Coefficients

exponentiels

Constantes

exponentielles

A1 =

26,1900

a =

65,6126

B1 =

4,6537

b =

3,4944

C1 =

2,4896

c =

0,002994

       
La constante K1 est calculée comme plus haut (équations II-57 à 62) :
       
  K1 = (A1 a + B1 b + C1 c) / (A1 + B1 + C1) = 52,04 / h II-79
       
Le volume du compartiment central est toujours obtenu facilement :
       
  V1 = 100 / (A1 + B1 + C1) = 3,00 litres II-80
       
La clairance plasmatique est le produit de la constante d’élimination par le volume du compartiment central, mais aussi le rapport de la dose injectée sur la surface sous la courbe des concentrations :
       
  Clp = k01 V1 = 100 / AUC = 100 / (A1 / a + B1 / b + C1 / c) = 0,12 litre / heure II-81
       
d’où l’on tire :
       
  k01 = Clp / V1 = 0,04 / heure et k21 = K1 – k01 = 52,00 / heure. II-82
       
Le déterminant de la matrice [A] (éq. II-21, 23-24) utilisé pour obtenir les transformées de Laplace nous avait conduit au expressions intermédiaires (éq. II-25) contenant toutes les microconstantes. Dans les égalités suivantes K3 étant égal à k23 a été remplacé par k23 :
       
  x = a + b + c = K1 + K2 + k23

y = a b + b c + a c = K1 K2 + K2 k23+ K1 k23 – (k12 k21 + k23 k32)

z = a b c = K1 K2 k23 – (K1 k23 k32 + k23 k12 k21)

II-83
       
Par manipulation algébrique on obtient z = k01 k12 k23. En remplaçant k23 par "z / (k01 k12)" :
       
  x = K1 + K2 + z / (k01 k12)

y = (K1 K2 – k12 k21) + z (K1 + k12) / (k01 k12)

II-84
       
de manière à n’avoir que deux inconnues K2 et k12, puisque K1, k21 et k01 ont déjà été calculées. Mais en remplaçant K2 par "x – K1 – z / (k01 k12)" on obtient :
       
  y = K1 (x – K1) – k12 k21 + z / k01 II-85
       
ce qui permet d’isoler k12 :
       
  k12 = [z / k01 + K1 (x – K1) – y] / k21 II-86
       
En utilisant uniquement les constantes exponentielles et les microconstantes déjà évaluées :
       
  k12 = [a b c / k01 + K1 (a + b + c – K1) – (a b + a c + b c)] / k21 = 13,00 / heure.

k23 = a b c / (k01 k12) = 1,32 / heure

K2 = (a + b + c) – (K1 + k23) = 15,75 / heure

k32 = K2 – k12 = 2,75 / heure.

II-87

II-88

II-89

II-90

       
Suivant le principe de l’état stationnaire qui implique l’invariance des masses et volumes des compartiments, on peut écrire les relations :
       
  k21 Q1 = k12 Q2 et k32 Q2 = k23 Q3 en kg / h

k21 V1 = k12 V2 et k32 V2 = k23 V3 en litres / h

II-91
d'où :
       
  V2 = k21 V1 / k12 = 12,00 litres

V3 = k32 V2 / k23 = 25,00 litres.

II-92

II-93

       
Le volume de distribution "Vd" est la somme des volumes des 3 compartiments :
       
  Vd = V1 + V2 + V3 = 40,00 litres. II-94
       
La concentration Cp de l’eau dans le plasma (= 1 kg /litre) étant connue, la masse "Qi" (i = 1 à 3) de chaque compartiment est le produit "CpxVi" et chaque flux fji = kji Qi. Notons que chaque échange est associé à une clairance de transfert Clji = kji Vi exprimée en "volume équivalent de plasma épuré du marqueur par unité de temps".

Examinons le modèle de référence à 3 compartiments représenté au début de ce chapitre (Fig. II-1). Les volumes des 3 compartiments totalisent 40 litres. Les compartiments 1 et 2 échangent 156 kg (ou litres) d’eau par heure, les compartiments 2 et 3 échangent 33 kg / h et le système avec l’extérieur 0,12 kg / h. On en tire les microconstantes de référence par le simple rapport du flux sur le contenu du compartiment de départ dans le respect de la loi de Fick :

       
  k21 = 156 / 3 = 52,00 / h

k01 = 0,12 / 3 = 0,04 / h

K1 = 52,00 + 0,04 = 52,04 / h

k12 = 156 / 12 = 13,00 / h

k32 = 33 / 12 = 2,75 / h

K2 = 13,00 + 2,75 = 15,75 / h

k23 = 33 / 25 = 1,32 / h

II-95
     
Les valeurs des paramètres calculées plus haut par l’analyse compartimentale sont rigoureusement identiques aux valeurs de référence alors que la réduction du modèle de 3 à 2 compartiments se traduit par une altération de ces valeurs. L’expérimentateur devra donc s’assurer que la simplification d’un modèle n’entraîne pas d’erreurs susceptibles de défigurer le métabolisme des substances étudiées.
       
Exercice (Système à 3 compartiments : paramètres et courbes)  
       

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